Чистые помещения (или, так называемые, чистые комнаты) основательно вошли в фармацевтическую отрасль, и этому не нужно удивляться, ведь без них невозможно производство не одного лекарственного средства.
Чистое помещение (чистые комнаты или зоны) — это своего рода «помещение-барьер», которое служит препятствием для проникновения всевозможных контаминантов, а в воздухе, такого помещения поддерживается определённое количество частиц в определенном размере на один кубический метр. Такими частицами-контаминантами могут быть микроорганизмы, химические пары, аэрозольные частицы, частицы пыли или грязи.
Следует отметить, что проведения измерений счетной концентрации частиц в воздухе в чистых комнатах недостаточно, поэтому наряду с этим, подлежат периодическому мониторингу и такие параметры как, температура, давление и влажность. Чистые помещения, строятся и используются так, чтобы свести к минимуму поступление, генерацию и накопление таких частиц внутрь помещения.
Зачастую чистое помещение проектируется и строится внутри существующих зданий по принципу «здание в здании».
Для отделки чистых помещений обычно используют сэндвич-панели, и для стен, и для потолка. Сэндвич-панель – это панель, которая состоит из двух металлических листов с двухсторонним полимерным покрытием и наполнителем между листами, чаще всего, из минеральной базальтовой ваты или пенополиуретаном. Сэндвич-панели соединяются между собой особенными замками специального назначения с жесткой фиксацией, а все стыки подлежат герметизации. Стеновые панели крепятся на алюминиевый профиль, который монтируется на выровненный пол с применением фасонных скругляющих элементов, чтобы обеспечивать герметичность конструкций и удобство уборки чистых помещений. Сэндвич-панели хорошо выдерживают регулярную санитарную обработку помещений с применением всевозможных дезинфектантов. В запотолочном пространстве чистого помещения прокладываются инженерные коммуникации, например воздуховоды приточно-вытяжной вентиляции.
Пол чистой комнаты, может быть выполнен из специального сварного антистатического не пористого линолеума, который должен быть стойким к износу и легко поддаваться санитарным манипуляциям. Также полы чистого помещения могут быть наливными без сварных швов, что позволяет проводить эффективную очистку и дезинфекцию, которая необходима для подготовки чистого помещения к производству лекарственных средств (критически принципиально для лекарств, которые производятся в асептических условиях).
Необходимость в чистых помещениях и чистых зонах объясняется тем, что расположение производственного участка в условиях городской среды или промышленной зоны неизбежно приведут к загрязнению лекарственных средств совокупностью контаминантов из окружающей среды, если не выполнять фильтрацию воздуха с использованием высокоэффективных фильтров (HEPA).
Работающий персонал, технологическое оборудование и строительные конструкции генерируют загрязнения. В чистом помещении примерно 70-80% микро загрязнений приходятся на человека, 15-20%- на оборудование, 5-10%- на окружающую среду.
Чистота воздуха является критическим условием в производстве лекарственных средств, особенно стерильных лекарственных средств, и средств, производимых в асептических условиях, где нужны чистые помещения и чистые зоны, требуется обеспечения перепадов давления, микробиологической чистоты воздуха, чтобы производимые лекарственные средства не содержали патогенных микроорганизмов.
Для производства стерильных лекарственных средств правила GMP (Надлежащая производственная практика) устанавливают:
- классификацию чистых зон, включая предельно допустимые концентрации частиц в воздухе;
- значения скорости однонаправленного потока воздуха;
- величины перепадов давления между чистыми помещениями с различными классами чистоты;
- требования к контролю чистоты (мониторингу) и испытаниям чистых помещений;
- предельно допустимые концентрации микроорганизмов для разных зон;
- требования к персоналу, помещениям, инженерным системам.
Требования к концентрации частиц в воздухе различают для оснащенного и эксплуатирующего состояния.
В соответствии с действующим руководством по Надлежащей производственной практике:
- Оснащенное состояние чистого помещения (at-rest) – состояние, в котором построенное и функционирующее чистое помещение укомплектовано оборудованием, которое полностью установлено, но технологический процесс не выполняется, а материалы, продукт и персонал отсутствует.
- Эксплуатируемое состояние чистого помещения ( operational ) – состояние, в котором чистое помещения, функционирует установленным образом, с установленным технологическим оборудованием, с установленной численностью персонала, работающего в соответствии с документацией.
Измерение счетной концентрации частиц в воздушной среде чистых производственных помещений, производится оптическими счетчиками аэрозольных частиц, как в оснащенном, так и в эксплуатируемом состояниях чистых помещений.
Важной характеристикой чистых производственных помещений есть класс чистого помещения.
В таблице №1 представлена классификация чистых производственных зон, согласно требованиям GMP ЕС. Следует отметить, что стандарт GMP не является догмой, поэтому с учетом постоянного накопления нового опыта в сфере обращения лекарственных средств, требования к чистоте воздуха неоднократно менялись, но с 2008 года они неизменны.
Таблица №1
| Зона | Максимальное допустимое число частиц в 1 м³ воздуха, при размере частиц, равном или большем |
|||
| В оснащенном состоянии | В эксплуатируемом состоянии | |||
| 0,5 мкм | 5,0 мкм | 0,5 мкм | 5,0 мкм | |
| А | 3 520 | 20 | 3 520 | 20 |
| B | 3 520 | 29 | 352 000 | 2 900 |
| C | 352 000 | 2 900 | 3 520 000 | 29 000 |
| D | 3 520 000 | 29 000 | Не регламентируется | Не регламентируется |
- Зона А – локальная зона для проведения критических операций в асептических условиях, где есть высокий риск для качества продукции. Важным моментом, в таких зонах есть однонаправленный поток воздуха, который обеспечивает в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 -0,54 м/c.
- Зона В – зона, которая окружает зону А и необходима для асептического производства.
- Зоны С и D – чистые зоны, которые используются для менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
Безусловно, на требования GMP к классификации чистых помещений, влияние оказал международный стандарт ISO 14664-1. Этот стандарт был принят в 1999 г. и установил единую классификацию чистоты воздуха по частицам для всех областей применений чистых помещений. В странах СНГ он был введен как ГОСТ ИСО 14664-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемы среды. Часть 1 Классификация чистоты воздуха» в 2002 году. В Украине он был введен в 2004 году как ДСТУ ГОСТ ИСО 14664-1:2004.
На данный момент в правилах GMP ЕС, а также гармонизированных правилах GMP действующих в России и Украине к обозначениям зон A, B, C и D используется классификация по стандарту EN ISO 14644-1, который устанавливает классы чистоты, например:
- Зона А по количеству частиц в воздухе размером ≥5,0 мкм соответствует класс 4,8 ИСО, по частицам с размерам ≥0,5 мкм – класс 5 ИСО,
- Зона В в оснащённом состоянии соответствует класс 5 ИСО, а в эксплуатируемом – класс 7 ИСО для обоих значений пороговых частиц;
- Зона С соответствует классу чистоты 7 ИСО и 8 ИСО.
- Зона D в оснащённом состоянии соответствует классу чистоты 8 ИСО, а для эксплуатируемого состояния требования к чистоте воздуха по частицам не регламентируются.
Также следующим критическим фактором, который влияет на чистоту помещения для производства лекарственных средств, есть перепад давления. Он выступает своего рода барьером от различных загрязнений и от проникновения их из одного помещения в другое. Существуют, по крайней мере, три способа защиты от загрязнений:
- Защита процесса от окружающей среды;
- Защита окружающей среды от процесса;
- Одновременная защита процесса и окружающей среды друг от друга.
Эти способы, могут быть реализованы за счет, например перепадов давления между помещениями. Перепады давления между соседними помещениями разных классов чистоты должны быть 10-15 Па.
Если используются изоляторы, то перепад давления в изоляторе, должен быть более высоким по сравнению с обычными чистыми помещениями. При защите окружающей среды от процесса, где ведется работа с вредными веществами, давление должно быть ниже, чем в соседних помещениях. В случае необходимости защиты процесса и окружающей среды друг от друга, нужно предусмотреть чередование помещений с пониженными и повышенными давлениями воздуха.
При выше изложенных требованиях также следует проводить аттестацию (квалификацию) чистых помещений и текущий мониторинг, для подтверждения того, что чистые помещения соответствуют заданным требованиям.